儿童及青少年骨朗格汉斯细胞组织细胞增生症(嗜酸性肉芽肿)

发表者：胡金艮 人已读

引言—骨朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis, LCH)，亦称为骨嗜酸性肉芽肿，最初报道于1940年[1-4]。患者可表现为孤立性病灶(单骨性)或多个部位受累(多骨性)[5]。

1953年，骨嗜酸性肉芽肿与Hand-Schüller-Christian病(表现为眼球突出、尿崩症和颅骨病变三联征)、Letterer-Siwe综合征(表现为淋巴结肿大、皮疹、肝脾肿大、发热、贫血、血小板减少)均被归类为组织细胞增生症X[6]。随后，皮肤中发现朗格汉斯细胞被认为是此3种疾病共同的基础病理特征[7]。

然而，对来自骨病变的CD207+(langerin)组织细胞和皮肤朗格汉斯细胞进行基因表达阵列分析发现，它们为两种截然不同的细胞类型[8]。目前已知LCH的病变细胞来源于循环中的髓系树突状细胞[9]。

根据国际组织细胞协会编写组的指导意见，LCH是目前认为适合该疾病的临床病理名称，包含并基本上替代了之前用于归类这类异常组织细胞增生的历史术语[10]。然而，许多研究者仍沿用术语“骨嗜酸性肉芽肿”，因此，这一术语仍然兼具历史意义和临床意义。

本专题将讨论儿童的骨LCH。累及其他器官的儿童及成人LCH将单独讨论。 (参见“朗格汉斯细胞组织细胞增生症的临床表现、病理特征及诊断”和“肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症”)

流行病学—骨LCH是一种病因不明的较罕见疾病，法国一项全面流行病学研究显示，该病在儿童人群中的年发病率为2/1,000,000[11]。该病最常见于5-10岁的儿童[12-14]。单灶性骨病变患儿平均年龄为5.5岁，多灶性骨病变患儿平均年龄为4.5岁[15]。

儿童患者中，男性较女性更多(男女患病率之比为1.1:2.1)[12]。而一项纳入211例成人LCH患者的大型病例系列研究中，男女之比为3:1，但该研究数据来自军队，有可能存在就诊偏倚[16]。目前暂无关于成人骨LCH的真实发病率数据。

临床表现—LCH中单个骨病变(单骨性)较多个骨病变(多骨性)更为常见。累及多个骨的情况大约占18%-30%[17]。儿童患者中最常受累的骨为颅骨；其他常见受累部位为肋骨、骨盆、长骨、下颌骨以及椎骨(影像 1和影像 2)[12,18]。额骨是最常受累的颅骨[13]。在脊柱中，胸椎、腰椎受累较颈椎更多[11,16,19]，但也有报道称在儿童患者中颈椎受累更为常见。 (参见“郎格汉斯细胞组织细胞增生症的治疗”)

一项研究中纳入了47例成人患者，发现主要的骨受累部位为颌骨(30%)、颅骨(21%)、椎骨(13%)、骨盆(13%)、四肢(17%)和肋骨(6%)[20]。该分布情况与儿童不同，后者主要的骨受累部位是颅骨(40%)，而颌骨受累较少(8%)。

临床上，骨LCH患者表现为骨病灶处的肿胀伴疼痛，伴或不伴关节活动度降低[20]。偶尔，患者可表现为受累长骨的病理性骨折或椎体受累导致的脊髓压迫症状(影像 2)。

特殊表现—某些骨受累会导致邻近器官系统的相关问题。包括：

●眶周病变患者常因眼后肿物占位而出现眼球突出。

●适当抗生素治疗无效的中耳炎，伴有乳突肿胀，应怀疑LCH累及颞骨的可能[21]。极少数情况下，颞骨受累也是成人和儿童听力丧失的原因。

●颌部疼痛和牙齿松动亦可能是LCH的主诉症状。尽管某些区域的骨受累可无症状，但口腔的骨受累却因牙齿丢失及高复发率尤为棘手。 (参见“儿童牙周病：相关的全身疾病”，关于‘组织细胞增生症’一节)

●颅面骨或前、中颅窝的骨受累(例如颞骨、蝶骨、筛骨、颧骨)属于“中枢神经系统(central nervous system, CNS)风险”组，当仅用外科手术、放疗或单一药物化疗时，尿崩症和随后的其他内分泌和CNS肿瘤或神经退行性变综合征的发病率较高(约40%)，而当使用两种药物治疗时，该发病率约为20%[22]。 (参见“中枢性尿崩症的临床表现和病因”和‘风险较高患者’)

●一些颅骨病灶不仅表现为溶骨性，而且伴随侵犯硬脑膜的肿块。这些颅内扩散性肿物病灶曾被认为属于“CNS风险组”，但现在已被排除在外，因目前并无公开发表的数据证实这类病灶会导致抗利尿激素敏感性尿崩症和其他CNS疾病的风险增加。

影像学特点—历史上，常规X线摄片是用于识别和随诊LCH病变的主要影像学检查手段[18,20,23-25]。LCH在长骨的典型表现为边界清晰的溶骨性病灶，伴或不伴骨干或干骺端的硬化边[18,20,23]。骨骺病灶罕见[18]。骨膜反应可无，也可呈良性或侵袭性表现[18,20]。可能有相关的软组织肿块(影像 1)。

典型的颅骨病灶具有穿凿样、溶骨性表现。颅骨外板与内板的受累程度不成比例可导致斜边征[18,23](影像 1)。溶骨性病灶中心的放射密度曾被描述为“纽扣样死骨”[18]。

脊柱病灶通常累及椎体；椎弓根和脊柱后部受累较少见[14,18]。LCH在脊柱的表现可为溶骨性病灶或椎体的异常变平[14,18]。整个椎体的广泛扁平从侧面看可呈“硬币征(coin on edge)”，称为扁平椎(影像 2)。该表现在儿童患者中更为常见[14,18]。椎间盘正常或轻微变宽[18]。

下颌骨受累可出现类似于“漂浮”牙齿的征象[18]。

LCH通常在放射性核素骨扫描检查中呈 “热”显像，但也可正常。对于该疾病，X线检查和闪烁成像可相互补充，因为放射性核素骨扫描可发现一些X线难以显示的病灶。累及眼眶骨、乳突和椎骨的破坏性病灶的范围在CT上显示最为清晰。

骨病变在MRI检查所见为溶骨性病灶，常常表现为髓内肿物，加权像上呈T2高信号，T1低信号，并可突破骨皮质。骨髓水肿可延伸至溶骨性病灶范围外。钆增强MRI可见骨病灶强化，并且常可见软组织成分。有时靠近骨病灶的骨外软组织也会有强化表现。

病灶的“活动性”可通过MRI或正电子发射断层摄影(positron emission tomography, PET)检查来主观评估[26,27]。一项研究纳入了44例患者，评估了PET扫描在确定LCH病灶部位及其他继发性LCH部位时的有效性[28]。该研究发现PET扫描是检测LCH病灶和显示治疗效果的最精确方法；但对于椎骨病变，MRI更为有效。

临床病程—LCH临床病程多样，并且与多系统受累LCH表现有显著重叠[4]。通常，骨的孤立性LCH(即单骨性LCH)有较好的预后；而多系统受累的LCH预后稍差，若患者对6至12周的治疗无反应则有较高死亡率[13,29]。 (参见“朗格汉斯细胞组织细胞增生症的临床表现、病理特征及诊断”)

诊断—鉴于LCH的临床和影像学特征与其他几种疾病如恶性肿瘤、感染和其他良性骨肿瘤有重叠，诊断LCH必须要有组织学证据[2,17]。 (参见“儿童及青少年良性骨肿瘤”)

对可疑病灶进行适当的细针抽吸活检或空芯针穿刺活检，可获取诊断所需的组织病理学检查材料[4,5]。一项研究显示，88%的细针抽吸活检和83%的空芯针穿刺活检成功获取足够的组织标本，用于诊断中轴骨和附肢骨的孤立性病灶[4]。

国际组织细胞协会制定了相关标准， 以便根据免疫组化结果和组织病理学表现对LCH进行假定诊断(presumptive diagnosis)、指定诊断(designated diagnosis)和最终确诊(definitive diagnosis)[5,30]。为确诊，需要对可疑病灶进行活检及CD1a和/或抗langerin(CD207)抗体染色检查。由于时间和费用问题，电子显微镜检查寻找Birbeck颗粒的方法较少应用。然而，对于存在CNS病灶或诊断困难的病例，电镜检查可能为确诊的关键方法。若患者需要靶向治疗，病灶组织的BRAF基因突变检测可能具有临床实用性[9]。 (参见“朗格汉斯细胞组织细胞增生症的临床表现、病理特征及诊断”，关于‘诊断和鉴别诊断’一节)

一旦怀疑为该病，需要行影像学检查明确骨受累范围属于单灶性还是多灶性。骨LCH的放射学评估包括含颅骨X线摄片的全身骨骼检查和胸部影像(评估可能存在的肺受累)[18]。其他影像学检查(比如CT、PET或MRI)可能也有用，具体取决于病变部位(如头颈部区域、脊柱)和相关症状(如脊髓病、脑神经异常) [18]。 (参见上文‘影像学特点’)

放射性核素骨扫描是全身骨骼检查的补充，因为其能发现一些X线摄影难以显示的病灶，且有人提议将其作为确定活动性疾病的检查方法[18]。然而，在对LCH进行初始检查时，全身骨骼检查比骨扫描(而非PET)更为准确[23]。若怀疑存在LCH的骨骼外病灶，则需要进一步的影像学检查。 (参见“朗格汉斯细胞组织细胞增生症的临床表现、病理特征及诊断”，关于‘诊断和鉴别诊断’一节)

治疗

概况—所有LCH患者最终均会治愈，尽管有极少数患者可在数年间多次复发。有研究报道称，单灶性骨受累LCH患者的4年无事件生存率为90%，而多灶性骨受累LCH患者为58%[15]。

孤立性骨病灶—针对病灶不累及眼眶、乳突、蝶骨或颞骨的孤立性骨LCH患者，并没有普遍接受的标准治疗方案。既往的策略包括单纯观察、手术刮除、放疗、类固醇注射和化疗[3,4,14]。然而，考虑到局限于骨的LCH患者若无全身受累且病变不位于“CNS风险”部位，则预后相对较好，目前大多主张使用侵袭性最低的治疗手段[4,14,17]。

多项研究显示，孤立性病灶的LCH往往为自限性，可自行消退[13,14,17,31,32]。对孤立性颅骨病灶常在活检术后给予刮除处理，术后复发率低[17]。无论联合或不联合骨移植，孤立的、有症状的长骨受累LCH都可应用骨病灶刮除术成功治疗[2]。很重要的一点是，外科医生务必不要扩大切除病灶周边的正常骨组织。LCH不像其他的骨恶性肿瘤，所以不需要为了正常骨的再生覆盖而追求手术“切缘干净”。

一项研究比较了骨骼发育成熟和骨骼未发育成熟的孤立性LCH患者的复发率，这些患者的LCH不是发生于脊柱[3].

●17例骨骼未发育成熟患者经活检及单纯观察(6例)或活检联合刮除术(11例)治疗，至少观察3年后无1例复发。

●26%的骨骼发育成熟患者经过活检、刮除术和骨移植处理后仍复发，提示针对骨骼发育成熟患者，可能需要给予更具侵袭性的治疗方案。 (参见“郎格汉斯细胞组织细胞增生症的治疗”)

针对中轴骨及附肢骨的孤立性病灶，有研究者提出活检时同时行病灶内糖皮质激素注射是一种有效且微创的治疗方法，兼具即时控制疼痛和改善关节活动度的益处[4]。

脊柱的LCH病灶(如扁平椎)不累及软骨内骨化中心。因此，重建一定程度的椎体高度是可能的[3,4,14,17]。治疗常包括卧床休息和硬质支具外固定[4,17]。对于这些病例，推荐制动4周后行MRI检查，以评估疾病是缓解或进展[14]。

若患者有神经系统症状或不稳定病灶，可能有必要行外科固定术[14,17]。在一个儿科病例中，因患儿不大可能依从活动限制和制动，对其脊柱病灶给予了脊椎后路融合术治疗[17]。

风险较高患者—有一系列表现提示患者出现复发、并发症或多系统疾病的风险较高。包括：

●骨骼发育成熟患者

●多个骨受累

●“CNS风险”骨(蝶骨、眼眶、筛骨或颞骨)受累

●多系统受累

之所以指出这些特殊部位，是因为多灶性骨受累患者和颅底受累患者需要长春碱和泼尼松的全身性治疗，而不仅仅是局部治疗或单一药物治疗。这些治疗方案将单独介绍。 (参见“郎格汉斯细胞组织细胞增生症的治疗”，关于‘成人’一节)

根据LCH-Ⅲ方案(第3组)，存在CNS风险病灶的患者和多灶性骨病变的患者应当接受长春碱和泼尼松治疗12个月[33]。 (参见“郎格汉斯细胞组织细胞增生症的治疗”，关于‘风险分层’一节)

放疗—放疗通常仅用于侵犯重要结构的病灶以及较保守治疗后仍有进展的病灶[14]。例如，现主张将低剂量放疗用于颅骨病灶复发的病例[17]。常规放疗剂量为6-12Gy，分割为2Gy/次。

低剂量放疗也主张用于经化疗后症状仍持续或复发的有症状病灶，对放疗的风险可能低于行刮除术的风险的部位(如脊柱受累)使用[2]。然而，放疗会损伤存留的软骨内骨化中心并且阻碍椎体重建，还会出现其他继发影响[4]。

未来方向—分子学研究的结果可能引出新的潜在治疗靶点[8,9]。

联系信息—全球针对组织细胞疾病的联盟机构目录可见于www.histio.org。

只有向当地伦理委员会(Institutional Review Board, IRB)成功提交了LCH-Ⅳ试验的研究者才可获取LCH治疗方案。可通过国际组织细胞协会网站查找到一系列的治疗推荐：www.histiocytesociety.org[34]。

总结与推荐

●骨朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)亦称为骨嗜酸性肉芽肿，是一种病因不明的较罕见疾病，可能来源于循环髓系树突状细胞。该病最常见于5-10岁的儿童。 (参见上文‘流行病学’)

●LCH中，单灶性骨受累比多灶性骨受累更为常见。 (参见上文‘临床表现’)

•儿童患者主要累及颅骨、肋骨、骨盆、长骨、下颌骨和椎骨。

•LCH患者表现为受累骨部位的疼痛和肿胀，伴或不伴关节活动度降低，可能还会出现病理性骨折或脊髓压迫症状。

●其他表现包括(参见上文‘特殊表现’)：

•眼后肿瘤团块导致的眼球突出

•颌部疼痛及牙齿松动

•累及颞骨的LCH可导致难治性中耳炎或听力丧失

•累及眼眶骨、蝶骨、乳突或颞骨的LCH病灶被认为是“中枢神经系统(CNS)风险”病灶，与尿崩症和其他CNS疾病风险增加相关(参见“中枢性尿崩症的临床表现和病因”和‘风险较高患者’)

●为确诊LCH，需要对可疑病灶进行活检及CD1a和/或抗langerin(CD207)抗体染色。电镜检查寻找Birbeck颗粒的方法现在应用较少。 (参见上文‘诊断’)

●首选的治疗方案取决于疾病范围和是否存在CNS风险病灶：

•孤立性病灶–针对病灶不累及眼眶、乳突或颞骨的孤立性骨LCH患者，并没有普遍接受的标准治疗方案。既往的策略包括单纯观察、手术刮除、放疗、类固醇注射和化疗。 (参见上文‘孤立性骨病灶’)

•风险较高的病灶–对于累及眼眶、蝶骨、乳突或颞骨(“CNS风险”病灶)的LCH病灶和多灶性骨受累，联用两种药物 (如LCH-Ⅲ研究中采用长春碱和泼尼松联合治疗6个月)的效果更佳，是儿童患者的标准治疗，而不是采用外科手术、放疗或单一药物化疗。 (参见上文‘风险较高患者’)

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发表于：2020-01-18